Professor vid Umeå universitet tilldelas prestigefyllt NIH-anslag

– Det känns väldigt roligt! Projektet bygger på flera års arbete i min forskargrupp, särskilt utvecklingen av tekniker som gör det möjligt att studera bakteriers cellvägg i en detaljrikedom som tidigare inte varit möjlig, säger Felipe Cava, professor vid Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet.

Han tillägger:

– Det speglar också ett långvarigt och mycket produktivt samarbete med forskaren Tobias Dörr vid Cornell University, som varit avgörande för att forma projektet. Vi var nära att få anslaget i en tidigare utlysning, så vi arbetade vidare med idéerna och stärkte det vetenskapliga innehållet. Att se uthålligheten löna sig känns mycket tillfredsställande.

Beta-laktamantibiotika, som penicillin, är bland de mest använda läkemedlen mot bakteriella infektioner. De angriper bakteriernas cellvägg, som är avgörande för deras överlevnad. Även om det är känt att dessa läkemedel blockerar de enzymer som bygger upp cellväggen, är det fortfarande oklart hur detta i slutändan leder till att cellen spricker. I projektet vill Felipe Cava och Tobias Dörr förstå vad som sker inne i cellen när uppbyggnaden av cellväggen störs, och hur detta leder till celldöd.

– Genom att kombinera genetik, cellbiologi och biokemi kan vi följa hur cellväggen omformas och destabiliseras under behandling. Målet är att skapa en mer komplett bild av hur dessa antibiotika fungerar, säger Felipe Cava.

Anslaget gör det möjligt att angripa frågeställningen på sätt som tidigare inte varit möjliga. En begränsning inom fältet har varit avsaknaden av verktyg för att studera hur cellväggen bryts ned under behandling.

– I min forskargrupp har vi nyligen utvecklat en högkapacitetsmetod som förändrar detta. För första gången kan vi analysera inte bara intakt cellväggsmaterial utan också de fragment som frigörs när den bryts ned. Dessa fragment är mycket informativa eftersom de speglar de processer som i slutändan leder till att bakterier lyseras och dör.

Metoden kommer nu att användas i större skala i kombination med genetiska analyser och systembiologiska angreppssätt för att kartlägga hur bakterier reagerar på antibiotika under olika förhållanden. Förutom att bidra till ökad grundläggande kunskap kan arbetet identifiera nya sårbarheter hos bakterier och bana väg för förbättrade antibiotika eller ämnen som förstärker effekten av befintliga behandlingar – något som är särskilt angeläget i takt med att antibiotikaresistens ökar.

Samarbetet mellan Felipe Cava och Tobias Dörr går tillbaka till deras tid som postdoktorer.

– Vi var båda vid Harvard ungefär samtidigt. Redan tidigt insåg vi att vi intresserade oss för liknande frågor men angrep dem från olika håll, vilket gjorde samarbetet till ett naturligt nästa steg.

Sedan dess har deras forskargrupper publicerat ett stort antal gemensamma artiklar. Felipe Cavas grupp fokuserar på de biokemiska och genetiska grunderna för cellväggens struktur, medan Tobias Dörrs grupp specialiserar sig på antibiotikans verkningsmekanismer och tolerans – tillsammans kopplar de detaljer på molekylär nivå till bredare fysiologiska responser.

– Det här projektet är kulmen på samarbetet, med gemensamma experiment, regelbundna diskussioner och utbyten mellan våra laboratorier, inklusive Tobias besök i Umeå 2023 och mitt besök vid Cornell 2024. Intressant nog är detta vårt första gemensamma anslag, vilket gör det extra betydelsefullt.

Mycket konkurrensutsatt finansiering inom biomedicin

NIH:s R01-anslag räknas till de mest konkurrensutsatta inom biomedicinsk forskning, med beviljandegrader som vanligtvis ligger kring 10–15 procent. För forskare utanför USA är kraven ofta ännu högre, då ansökningarna måste visa ett tydligt mervärde utöver det amerikanska forskningslandskapet.

Projektet adresserar direkt antibiotikaresistens, ett av de största globala hälsohoten. Genom att i detalj förstå hur beta-laktamantibiotika faktiskt dödar bakterier – och varför de ibland inte gör det – kan nya strategier utvecklas, till exempel så kallade antibiotikaadjuvanser som förstärker effekten av befintliga läkemedel.

Anslaget är cirka 3 miljoner USD att dela mellan de två forskarna och löper över fem år. Projektet lyfter fram styrkan i Umeå universitets internationella forskningsmiljö inom infektionsbiologi och värdet av långsiktiga samarbeten.